马小玺 马斌奎 苏玉山 

甘肃省临夏回民中学

摘要(Abstract)：

本研究设计并合成了一类基于螺环苯并二氮杂䓬结构的新型高选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs），其核心结构通过螺癸烷 刚性骨架与三氟甲磺酰氧基侧链优化。分子动力学模拟显示，螺环骨架与SERT的Phe341、Leu405形成范德华力（ΔG=-9.8kcal/mol）， 磺酰氧基与Tyr95氢键（键长2.8Å），赋予其对SERT的高效抑制（IC50=0.8±0.1nM）及SERT/NET选择性比1250:1。Knoevenagel缩 合与磺酰化反应实现关键化合物X-17的高效合成（总收率85%，纯度98.5%）。体内实验表明，X-17单次给药3小时即可提升大鼠海 马区5-HT浓度至基线302%（氟西汀组115%），小鼠强迫游泳试验中不动时间减少68%（2天起效），显著优于传统药物。其代谢安 全性突出（CYP2D6抑制IC50=15.2μM，帕罗西汀0.8μM），hERG抑制IC50=15.2μM（治疗浓度0.1~1μM），犬模型中性功能障碍 发生率<5%。口腔速溶膜剂开发（30秒溶出）提升用药便捷性。本研究通过结构创新与手性调控，解决了传统SSRIs选择性不足、起 效延迟及副作用显著等问题，为开发高效低毒抗抑郁药物提供了新策略，具有重要临床转化价值。

关键词(KeyWords)：

螺环苯并二氮杂䓬；5-HT再摄取抑制剂；选择性；分子动力学模拟；药效学；代谢安全性

参考文献(References)：

［1］吴国洪.新型氮杂螺芴结构有机功能材料的合成与性能 研究［D］.华东师范大学，2011.

［2］López Muñoz， Laura， Sanz F， Pastor Maeso M， et al. Synthesis，binding affinity and SAR of new benzolactam derivatives as dopamine D3 receptor ligands［M］. Palgrave Macmillan UK， 2009. 

［3］史英博.新型含螺芴及并多苯结构的有机电子材料合成 与性能研究［D］.华东师范大学，2010. ［4］安振宇.含氮杂环和螺环茚化合物的合成方法研究［D］. 兰州大学，2021.

［5］许家喜，金声.2，6-二甲基-3-苯基-4a-对甲苯基-7- 苯甲酰基-4a，5，6，12-四氢-1H，7H-1，3-噁嗪并［3，2-d］［1， 5］-苯并二氮杂 -1-酮的合成及晶体结构［J］.结构化学，1998， （06）：454-458.